人工肝在肝衰竭中的应用进展

时间:2021-11-23

  人工肝支持系统是基于肝细胞强大的再生能力,通过体外的机械、理化和生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件,或者延长肝移植患者等待肝源的时间。人工肝分为非生物型、生物型及混合型3种类型。非生物型人工肝(NBAL)利用物理化学的原理,应用吸附、透析、滤过、置换等方法清除有害代谢产物,补充生物活性物质;生物型人工肝以体外培养的肝细胞为基础构建体外生物反应装置,具有肝特异性解毒、生物合成及转化功能,进而起到清除有害代谢产物的作用;混合型人工肝是将非生物型及生物型人工肝装置结合应用,兼有二者的功能。

  NBAL为目前技术最成熟、临床应用最广泛的一类人工肝。主要用于肝衰竭早中期,凝血酶原活动度介于20%~40%的患者;晚期肝衰竭患者病情重,并发症多,应慎重选择人工肝治疗。

  目前国内应用较为广泛的NBAL类型是血浆置换/选择性血浆置换。血浆置换在治疗过程中丢失大量血浆,需等量新鲜血浆补充,但国内血浆制品供应紧缺,一定程度上限制了血浆置换治疗的开展。因此新型NBAL模式应运而生,如双重血浆分子吸附系统(DPMAS)、分子吸附再循环系统(MARS)、连续白蛋白净化系统(CAPS)、血液透析滤过、配对血浆置换吸附滤过等。

  血浆灌流是肝衰竭、高胆红素血症等疾病常用的治疗方法之一。其原理是利用血浆分离技术滤过血浆,再经灌流器进行吸附。特异性胆红素吸附的本质是血浆灌流,不过所应用的灌流器对胆红素有特异性的吸附作用,而对其他代谢毒素则没有吸附作用或吸附作用很小。近几年临床推广应用的DPMAS模式对设备要求低、兼容性好,在胆红素吸附治疗同时清除炎性介质、中大分子及蛋白结合毒素等有害物质,不耗费血浆,迅速改善患者症状。

  DPMAS能有效改善肝功能,增强对炎性介质等有害物质的清除,节约血浆资源,减少单纯血浆置换反跳现象,且DPMAS避免了血浆置换可能带来的过敏及血液传播疾病风险,明显改善患者预后,值得推广应用于肝衰竭的治疗。现今对于DPMAS的大样本、随机对照研究尚欠缺。但是在缺少血浆的情况下,早期肝衰竭患者选择DPMAS治疗是安全且有效的。

  MARS是基于白蛋白透析原理研发的NBAL模式,在欧美国家应用较多,它同时结合了血液透析和血液灌流吸附技术,具有高度选择性和生物相容性,可特异性地清除水溶性有毒物质如血氨、尿素、肌酐等,也可清除与蛋白结合的中、小分子毒素如胆汁酸、胆红素等,改善凝血功能,可用于肝移植前的桥接和肝衰竭的治疗。

  研究显示MARS在改善肝功能、清除有害物质方面的疗效是毋庸置疑的。但由于存在白蛋白来源短缺、治疗价格昂贵、治疗时间长、出血风险大以及需特定的机器和耗材支持等缺点,MARS在临床的应用受到一定的限制。

  基于MARS原理,CAPS采用高通量聚砜膜血液滤过器替代MARS的主透析器,HA330灌流器或BL300胆红素吸附器等血液灌流器作为净化白蛋白的吸附介质,在降低治疗成本同时可有效地清除蛋白结合毒素和水溶性毒素,纠正水、电解质、酸碱失衡。

  有研究显示,CAPS与MARS治疗效果相当,且设备简易、操作简单、性价比较高,适合我国国情及基层医疗单位。而且CAPS对水溶性毒素如肌酐、智慧停车能够协助车主完成停车相关的一切操作血氨等的清除能力强,可迅速调节水、电解质和酸碱平衡,对患者肝脏、肾脏、脑及血流动力学有明显改善,尤其合并肝肾综合征、肝性脑病时可考虑应用CAPS。但CAPS与MARS具有相同的缺点即缺乏补充凝血因子、白蛋白等肝脏合成功能,故应避免应用于严重凝血功能障碍的患者或应用时关注凝血功能及白蛋白水平,及时外源补充。

  成分血浆分离吸附系统即Prometheus系统,是一个基于成分血浆分离吸附系统及高通量血液透析的体外肝脏解毒系统,不仅能清除蛋白结合毒素,同时在高流量血液透析阶段能高效地清除水溶性毒素。Prometheus系统在改善肝肾功能及清除炎症因子方面优于MARS,但未发现该系统对血流动力学的改善。Prometheus系统与MARS和CAPS原理相似,故其也不能为机体提供白蛋白、凝血因子等物质,且由于技术限制、费用昂贵等问题在国内开展受到限制。

  选择性血浆置换可以根据病情需要选择不同孔径的血浆分离器,常用的包括:Evacure EC-2A、3A、4A型,白蛋白筛选系数为0.25、0.65、0.85,可在清除白蛋白结合毒素的同时保留分子质量较大的凝血因子、肝细胞生长因子,减少白蛋白的丢失。在不影响胆红素等白蛋白结合毒素清除率的情况下,每次治疗可节省大约20%的血浆用量。血浆透析滤过是基于选择性血浆置换原理,将血浆置换、透析、滤过技术整合的一种治疗方法,可清除向血管内移动较慢的物质,以及中、小分子溶质,维持内环境的平衡及血流动力学的稳定。

  综合多项研究,血浆透析滤过治疗肝衰竭疗效肯定,而且较之血浆置换,节省了大量血浆用量,在血浆紧缺的现况下,无疑是一项可替代的选择。相较于无血浆模式的NBAL治疗,血浆透析滤过可以保留更多的凝血因子、减少白蛋白丢失,弥补了其缺点,有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治。

  血浆置换在清除体内毒素同时会丢失凝血因子、白蛋白等,需要补充大量血浆,而血浆吸附在吸附毒素的同时吸附一些有益物质,利用两者的优势取长补短,既能达到清除毒素的目的,也能减少血浆用量。

  随着对肝衰竭发病机制研究的深入和生物工程技术的进展,NBAL的研究也在不断发展。对于肝衰竭倾向或肝衰竭及单纯高胆红素患者,在血浆置换治疗之后序贯进行血浆吸附及血液滤过治疗,在降低血浆使用量的同时能有效清除胆红素、促炎因子,维持内环境稳定,对肝性脑病和肝肾综合征的防治有较好的效果。

  血浆置换是临床治疗肝衰竭最常用的人工肝方法,因其需要大量新鲜冰冻血浆而限制了其临床应用,而血浆置换联合其他NBAL模式可减少血浆用量,在疗效上相当,且缓解血源紧张的困境,给肝衰竭或等待肝移植患者带来了希望。

  生物型人工肝是以人工培养的细胞为基础构建的体外生物反应装置,不仅具备清除毒素、炎症介质,改善临床症状的作用,且有类似肝细胞的合成、代谢功能。生物型人工肝构建的关键在于解决细胞来源、细胞培养及生物反应器3大问题。

  (1)人源性肝细胞:作为生物型人工肝最理想的肝细胞源,数量有限、体外不能无限繁殖成为其应用于临床最大的限制。胚胎肝细胞具有肝细胞的大部分功能且免疫原性低,可在体外增殖、分化,是理想的细胞来源,本院已成功构建国内首个人源性永生化HepLL肝细胞系,为生物人工肝开展打下了良好基础。

  (2)猪源性肝细胞:来源丰富,培养过程相对简单,具有一定的合成代谢功能,是最常用的异种肝细胞。

  (3)肿瘤源性肝细胞株:具有体外无限增殖的优势,但是存在致肿瘤性的风险,已成功建立的细胞株有HepG2和HepatixC3A。相较于HepatixC3,NHBL2合成白蛋白的能力可与之相媲美,且功能优化分析显示了肝功能的明显改善及细胞系的低恶性程度。

  (4)干细胞来源:干细胞具有发育成各种组织及器官的潜能,在不同诱导条件下可分化成不同的细胞。

  干细胞是最有前景的细胞来源,因其伦理及诱导问题,未能有大范围的临床应用。通过对诱导技术的提升及新方法的出现,未来干细胞会成为生物型人工肝最有力的支持。

  目前研究的生物反应器主要有中空纤维生物反应器、平板单层生物反应器、支架生物反应器、包被悬浮生物反应器和磁稳定流化床生物反应器等。以上生物反应器各有优缺点,可根据研究需要选择相应的反应器,同时需要改良和创新更为理想的生物反应器,实现改进传质和扩大临床应用的目标。

  既往的多年研究提示生物型人工肝治疗肝衰竭具有巨大的潜能,但由于目前的技术和设备限制其临床应用,这需要投入更多研究解决和改善细胞来源、生物反应器等问题。

  NBAL与生物型人工肝相结合,组成混合型人工肝,期待能基本担任肝脏解毒、合成、生物转化等功能。混合型人工肝临床应用的发展在于非生物型及生物型人工肝技术及应用的发展。

  混合型人工肝因为能担任正常肝脏功能,具有良好的治疗前景,而目前的研究多数停留在临床试验阶段,距离临床应用仍需很大的努力。

  来源:王笑笑,黄建荣.人工肝在肝衰竭中的应用进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(9):1847-1854.

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